肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中肺腺癌（LUAD）是NSCLC最常见的组织学亚型。大多数LUAD患者在诊断时已处于晚期并伴有转移，这也是导致高死亡率的主要原因。
既往研究从基因、表观遗传等肿瘤细胞自身角度研究转移原因，但对肿瘤周围环境中的“外部势力”，比如微生物群的作用了解不多。近来研究发现肿瘤组织里也存在微生物，它们可能通过代谢产物或与免疫细胞互动影响肿瘤行为。不过，肺里的微生物如何影响肺腺癌转移，具体机制还亟待揭开。
2025年7月，北京大学肿瘤医院研究团队在Cell Host & Microbe（IF=18.7）上在线发表了题为“Lactate production by tumor-resident Staphylococcus promotes metastatic colonization in lung adenocarcinoma”的研究文章，通过多组学分析，揭示了肿瘤内驻留的葡萄球菌（Staphylococcus）通过分泌乳酸激活肿瘤细胞中的MCT1-假缺氧-NDRG1轴，从而增强肿瘤细胞的转移能力。此外，抑制MCT1可以显著减弱葡萄球菌的促转移作用，为LUAD的治疗提供了新的潜在靶点。（麦特绘谱提供Q300全定量代谢组学检测服务）
一、研究思路
图1. 研究思路图
二、研究结果
1. 葡萄球菌富集与LUAD转移密切相关
研究对12例LUAD患者的原发肿瘤（PL）、转移淋巴结（ML）和非转移淋巴结（NML）样本进行 16S rRNA测序，发现葡萄球菌在PL和ML中显著富集，而在NML中丰度较低，且其丰度与患者复发风险升高相关（疾病无进展生存率降低）。进一步对10例远处转移患者的样本分析显示，葡萄球菌在原发灶和转移灶（如肾上腺、肝脏）中均被检测到，证实其与LUAD转移紧密相关。
图2. 高丰度葡萄球菌与LUAD转移相关
2. 葡萄球菌增强LUAD细胞的转移潜能
从LUAD患者样本中分离出12株细菌（6 株为葡萄球菌），其中S. nepalensis和S. capitis在体外实验中表现出最强的促转移能力：与这两种细菌共培养或暴露于其条件培养基后，LUAD细胞（ A549）的迁移、侵袭能力显著增强，细胞骨架重组（丝状肌动蛋白重排）并形成侵袭伪足，上皮-间质转化（EMT）相关蛋白（波形蛋白 VIM、SNAI1）表达上调。体内实验中，经尾静脉注射感染这两种葡萄球菌的LLC细胞（小鼠肺癌细胞）在C57BL小鼠中形成更多肺转移灶，肺内雾化+尾静脉注射及肺内滴注策略都证实葡萄球菌能增加转移负荷。
图3. 人源性葡萄球菌诱导的LUAD细胞形态学改变及转移潜能的增强
3. 葡萄球菌感染诱导LUAD细胞特定转录组特征
对患者来源类器官（LCO_5、LCO_6）与葡萄球菌共培养后的 RNA 测序显示，缺氧通路是最显著的上调通路，即使在常氧条件下，肿瘤细胞也表现出 “假缺氧” 表型（类似缺氧的基因表达特征）。此外，糖酵解、TNF信号通路及细菌感染相关通路TLR、NF-κB、IL-17信号等也被激活。差异基因分析发现，转移相关基因（NDRG1、CCL20、VIM等）和侵袭伪足相关基因（TKS5、NCK1）显著上调，且72个持续上调的基因（包括4个缺氧特征基因）被定义为 “葡萄球菌感染特征”，该特征集与多种癌症（包括LUAD）患者的不良预后相关。
图4. 葡萄球菌感染导致LUAD细胞特异性转录组学特征
4. 葡萄球菌分泌的乳酸激活MCT1-假缺氧轴促进LUAD转移
代谢组学分析显示，与葡萄球菌共培养的类器官培养基中乳酸等有机酸水平显著升高，且培养基pH降低。构建S. capitis突变株Δddh/ldh（无法产生D-和L-乳酸），与A549细胞共培养，发现其侵入性伪足形成减少，迁移和侵袭能力减弱，转移和缺氧相关蛋白上调程度降低；在NOD/SCID小鼠异种移植模型中，Δddh/ldh感染导致的肺转移显著减少。RNA-seq和Western blotting结果表明，与葡萄球菌共培养后，LUAD类器官中MCT1（Monocarboxylate transporter 1，由SLC16A1编码） 表达显著上调，伴随缺氧相关蛋白（HIF1α, LDHA, ENO1, NDRG1）和转移相关蛋白VIM的上调，表明MCT1上调促进乳酸摄取，导致细胞内乳酸积累，进而触发缺氧诱导因子，激活假缺氧信号。
图5. 乳酸激活MCT1-假缺氧轴促进LUAD转移
5. NDRG1是葡萄球菌介导的假缺氧和转移的关键效应因子
在葡萄球菌诱导的差异基因中，NDRG1（N-myc下游调控基因1）上调最显著，其高表达与LUAD患者不良预后相关，且在肿瘤分期晚期的表达水平高于早期。敲除NDRG1后，葡萄球菌诱导的肿瘤细胞迁移、侵袭能力显著减弱，缺氧通路和EMT通路激活被抑制，且体内转移负荷降低。此外，葡萄球菌感染可诱导NDRG1向细胞核迁移，推测其通过激活转移相关基因（如SNAI1、VIM）的转录发挥作用。
图6. NDRG1在葡萄球菌诱导的假缺氧和转移中的关键作用
6. 抑制MCT1可减弱葡萄球菌的促转移作用
使用MCT1抑制剂AZD3965处理后，葡萄球菌感染的LUAD细胞内乳酸摄取减少，侵袭能力和VIM表达被抑制。体内实验中，AZD3965显著减少S. nepalensis和S. capitis诱导的肺转移灶数量，且转移灶中MCT1和NDRG1的表达水平降低。
图7. 抑制MCT1减弱葡萄球菌感染的促转移潜力
三、研究结论
本研究证实，肿瘤驻留葡萄球菌通过分泌乳酸，激活宿主肿瘤细胞的MCT1-假缺氧-NDRG1轴，促进LUAD转移；抑制MCT1可有效减弱其促转移作用，为LUAD的治疗提供了 “靶向微生物下游分子” 的新策略。
参考文献
Lactate production by tumor-resident Staphylococcus promotes metastatic colonization in lung adenocarcinoma. Cell Host & Microbe. 2025
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本研究通过全定量代谢组学技术（麦特绘谱提供）对肿瘤类器官中的代谢物进行测定和分析，发现乳酸是介导肿瘤转移的关键介质，乳酸水平的升高与肿瘤细胞的转移能力增强呈现明显的正相关性，为深入探究肺腺癌转移的分子机制提供了重要突破口。麦特绘谱开创性地搭建了医学领域高端代谢组学技术平台，覆盖了非靶向-全定量-代谢流等全方位的高端医学代谢组解决方案，同时全面布局微生物组学、转录组学和蛋白质组学等多组学技术服务，已成为全球多组学研究者的优选合作伙伴。麦特绘谱已为数百家三甲医院、科研院所和企业提供多组学一站式整体解决方案，协助客户与合作伙伴发表SCI文章600+篇，累计影响因子6000+，平均IF＞10，涵盖Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等权威期刊。